蛋白酶体抑制剂起效快，可带来深度缓解，一直以来是多发性骨髓瘤初治及复发治疗方案的基石。新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米自2012年被美国FDA批准用于复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）治疗以来，以其为基础的联合方案在多项临床研究中（尤其在既往接受过硼替佐米治疗的患者）中显示出卓越的疗效及显著的生存获益[1-3]。此后卡非佐米联合地塞米松（Kd）、卡非佐米联合来那度胺及地塞米松（KRd）也相继被FDA批准用于RRMM的治疗。 抗CD38单抗联合方案也经临床研究证实可延长RRMM患者的生存[4,5]。因此，自2019年ASH，卡非佐米联合达雷妥尤单抗治疗RRMM患者（CANDOR研究）的初步数据问世以来，一直备受期待[6]。今年ASH对这一研究的多项数据进行了更新，卡非佐米、地塞米松和达雷妥尤单抗（KdD）方案在RRMM中的获益也揭开了面纱。 【研究介绍】 CANDOR研究是一项随机、开放标签、多中心、3期临床研究。它比较了KdD与Kd在既往接受过1-3线治疗后复发的多发性骨髓瘤患者中的作用（ClinicalTrials.gov, NCT03158688）。研究主要终点为无进展生存（PFS），次要终点包括：总生存（OS），治疗总缓解率（ORR），12个月时完全缓解（CR）且微小残留病（MRD）阴性率（MRD- CR），安全性。 【总体生存获益与安全性】[7] 截止2020年6月15日，KdD组中位随访27.8个月，Kd组中位随访27.0个月。KdD组中位PFS为28.6个月，Kd组为15.2个月（HR，0.59 [95%置信区间，0.45-0.78]；图1）。KdD组的中位治疗持续时间为79.3周，而Kd组的中位治疗持续时间为40.3周。≥3级不良事件发生率在两组患者中分别为87.0%和75.8%，致命不良事件的发生率分别为8.8%和4.6%。 图1：CANDOR研究KdD组与Kd组PFS（KM）生存曲线 【MRD阴性率与缓解深度】[8] CANDOR研究中，12个月时MRD- CR率是预先指定的关键次要终点（二代测序 [NGS]测定患者12个月±4周时骨髓活检的MRD- CR率，阈值为10-5），探索性分析还包括随着阈值加深（10-4，10-5，10-6）时MRD- CR敏感性和任何时间点的最佳总体MRD-状态。 研究结果表明，任何时刻KdD组和Kd组的最佳MRD- CR率分别为13.8%和3.2%（比值比 [OR] 为4.95；P<0.0001）。不考虑治疗反应的MRD-率为22.8% vs 5.8%（OR，5.15；P<0.0001)。在12个月时，KdD组和Kd组的MRD- CR率分别为12.5%和1.3%（OR，11.3；P<0.0001），MRD-率分别为17.6%和3.9%（OR，5.76；P<0.0001），MRD- VGPR患者比例分别为4.2%和2.6%。 在12个月时，KdD组的CR率比Kd组更高（26.9% vs 9.7%），MRD缓解深度也更深（KdD组：>10-4、10-4~10?5、10-5~10-6、<10-6分别占比为36.9%、16.7% 、23.8%、22.6%；Kd组：>10-4、10-4~10?5、10-5~10-6、<10-6分别占比为 73.3%、13.3%、13.3%、 0%）（图2）。与12个月时的结果相似，不论在任何时段，KdD组患者的MRD缓解水平比Kd组患者的更深。从治疗第12个月开始，中位随访6个月，无MRD- CR患者进展或死亡。 图2：12月时CR患者中的MRD水平 表1：12月时MRD- CR患者的亚组分析 【早期复发与晚期复发获益】[9] CANDOR研究中的452例患者（其中156例曾接受自体造血干细胞移植[ASCT]治疗）被纳入早期复发与晚期复发获益的事后分析；210例患者既往接受了1线治疗，242例患者既往接受了2线治疗。早期复发的标准包括：既往接受1线治疗18个月内复发；既往接受移植或接受超过1线治疗12月内复发。不论早期或晚期复发，包括既往ASCT的患者，KdD组和Kd组的PFS风险比（HRs）在各亚组中均一致（图3）。 图3：各亚组中早期复发与晚期复发患者，KdD vs Kd中位PFS及PFS事件森林图 在既往接受1线治疗的患者中，KdD组早期复发患者的ORR为86.4%，Kd组为57.6%，晚期复发患者的ORR为93.9% vs 88.9%；早期复发患者的≥CR率为28.8% vs 3.0%，晚期复发患者的≥CR率为39.0% vs 16.7%。在接受过2线以上治疗的患者中，KdD组早期复发患者的ORR为75.3%，Kd组为65.1%，晚期复发患者的ORR为82.9% vs 86.1%；早期复发患者的≥CR率为19.8% vs 4.7%，晚期复发患者的≥CR率为28.0% vs 16.7%。 参考文献： 1. Siegel D.S., et al., Blood, 2019.120 (14): 2817–2825. 2. Stewart, A.K., et al., N Engl J Med, 2015. 372(2): p. 142-52. 3. Dimopoulos, M.A., et al., The Lancet Oncology, 2016. 17(1): p. 27-38. 4. Palumbo, A., et al., N Engl J Med, 2016. 375(8): p. 754-66. 5. Kaufman, J.L., et al., Blood, 2019. 134(Supplement_1): p. 1866-1866. 6. Dimopoulos, M., et al., The Lancet, 2020. 396(10245): p. 186-197. 7. Dimopoulos, M., et al., Blood, 2020. 136(Supplement_1): p.26–27. 8. Landgren O., et al., Blood, 2020. 136(Supplement_1): p.32–34. 9. Weisel K., et al., Blood, 2020. 136(Supplement_1): p.37–38.
研究同时对既往接受不同线数及不同作用机制药物暴露的各亚组进行了分析。不论患者既往接受了1线还是2线以上的治疗；处于哪个年龄阶段；是否接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂治疗以及是否对这些药物耐药，KdD组的MRD- CR率均优于Kd组。（表1）
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